解开复杂蛋白药物靶点的结构秘密

Summary了解澳门葡京赌博游戏发现和开发的药物如何与它们的目标蛋白质相互作用是至关重要的. For the best chance of success, 在进入临床试验之前，澳门葡京赌博游戏需要确保它们不仅击中了正确的目标，而且具有正确的效果，并且被认为是安全的.

基于结构的药物设计领域——现代药物发现的基石——从根本上依赖于能够解开复杂蛋白质的3D结构秘密的技术. 使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)的革命性技术, which earned its inventors the Nobel Prize for Chemistry, 澳门葡京赌博游戏的科学家获得了关于蛋白质生物学功能的重要线索, 它在疾病中的作用及其与候选药物的潜在相互作用.

CryoEM能够揭示靶分子的精细细节，以及候选药物如何结合相互作用，以帮助指导新药物的发现

电子束点亮了结构生物学的世界

Cryo-EM的工作原理是快速冷冻——快到足以阻止水形成冰晶——一个微小的蛋白质样本在单分子厚的玻璃体冰层中. Using electron beams, 从多个视点捕获样品中成千上万个单个分子的图像, 允许计算构建一个非常详细的3D模型. 这些原子分辨率模型甚至有助于揭示分子内部结构在执行功能时是如何移动和变化的.

Within AstraZeneca, cryo-EM已经能够鉴定出许多世界上第一个蛋白质结构，所有这些结构都告诉澳门葡京赌博游戏澳门葡京网赌游戏正在研究的一系列靶点和候选药物的新信息:

• 与医学研究理事会分子生物学实验室合作, 澳门葡京赌博游戏已经确定了人类共济失调毛细血管扩张突变(ATM)的结构。, 它是DNA损伤反应的关键触发蛋白，也是肿瘤学的主要治疗靶点^1,2
• 与斯德哥尔摩大学和卡罗林斯卡学院的科学实验室合作, 澳门葡京赌博游戏揭示了与神经退行性疾病和糖尿病相关的受体酪氨酸激酶RET的结构，并提出了其激活和靶向的模型³
• 与伦敦大学学院合作，利用冷冻电镜技术阐明了与激酶FGFR1复合物的酶磷脂酶Cγ1的结构, 前者的突变与对某些癌症药物(如布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂)的耐药性有关.⁴
• 与剑桥大学合作，描述了DNA修复酶的高分辨率低温电镜结构, DNA-PK, 并揭示其与DNA修复途径中涉及的其他蛋白质相互作用的复杂细节.⁵

Sharing knowledge and uniting science to drive discovery

The structural biology team within Discovery Sciences, R&澳门葡京网赌游戏的博士通过剑桥制药冷冻电子显微镜联盟获得了两台最先进的冷冻电子显微镜, a collaboration with the University of Cambridge, the LMB, 剑桥地区的领先制造商赛默飞世尔和其他四家制药公司. 该联盟不仅使澳门葡京赌博游戏能够获得最高水平的技术，而且促进了澳门葡京赌博游戏的文化，保持大门和思想的开放，使澳门葡京赌博游戏能够实现澳门葡京赌博游戏想要实现的一切，推动科学的界限，提供改变生活的药物. In Sweden, 澳门葡京网赌游戏与斯德哥尔摩大学的SciLifeLab和卡罗林斯卡研究所的合作也提供了类似的好处.

References

1. Baretic D et al 2017 http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28508083/

2. Baretic D et al 2019 http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31255703/

3. Bigalke JM et al 2019 http://advances.sciencemag.org/content/5/7/eaau4202/tab-article-info

4. Liu Y et al 2020 http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31918402/

5. Chaplin et al 2020 http://www.nature.com/articles/s41594-020-00517-x